药物多晶型对药物制剂的影响

【摘要】根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。

【关键词】多晶型 药物制剂 综述

物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。

1 药物多晶型的基本概念

固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体[1]。

2 多晶型对药物理化性质的影响

由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上[2-4]，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异[5]。

一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产[6]。

3 药物多晶型对药物生物利用度的影响

3.1 同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异

药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。潘见等[7]研究发现葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减小。那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显大于B晶型[8]。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％[9-10]。

3.2 同一药物不同晶型的生物利用度无显著性差异

多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异，如西咪替丁[11]和法莫替丁，法莫替丁是一种高效组胺H2受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有A、B两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度[12]进行了比较研究，结果表明二者无显著性差异。原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的A、B两种晶型对生物利用度没有显著影响[13]。

4 药物多晶型对制剂稳定性的影响

药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。

尼群地平3种晶型的热分解活化能均较高，其稳定性顺序为Ⅲ>Ⅰ>Ⅱ，而湿度对3种晶型化学稳定性几乎无影响[14]。

5 药物多晶型与剂型选择

选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。

6 药物多晶型对制剂工艺的要求

在药物制剂生产制备过程中，许多因素会影响到药物晶型的转变，如溶剂[15-16]、温度[15]、湿度[17]、研磨[18]、压力[19-20]、辅料等[21]，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解和掌握晶型转变的因素，以利于合理设计处方制定工艺方案，避免产生不希望的晶型，使亚稳定型稳定化，从而保证药品质量及临床药效。

片剂生产过程要避免晶型的变化或形成溶剂化物如水合物等。在原药干燥、粉碎、颗粒制作和压片时都要采取有效的措施[16]。制成品在必要时要进行复核，是否仍保持原先的晶型。某些药物的亚稳定晶型生理活性较好，稳定性也较好，也可以通过改进的制剂手段生产符合药典质量要求的成品。但在栓剂和混悬剂的制作和贮藏过程中很容易发生转晶变化，要应用最稳定的晶型。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔，甚至溶液剂的磺胺类滴眼液也曾析出颗粒。药品最终是以制剂形式提供医疗应用，药物晶型和疗效关系重大，药物合成和制剂两方面的科研人员应该紧密协作配合，保证质量。

7 结语

综上所述，药物多晶型的研究值得重视，有关晶型与药物活性及生物利用度的关系有待进一步研究。研究和掌握药物多晶型性质，对于处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效的发挥都有着极为重要的作用。

参 考 文 献

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[5] 袁恒杰，陈大为，刘艳丽等．尼莫地平多晶型家兔体内药动学研究[J]．中国药学杂志，2005.

[6] 唐素芳．药物多晶型的研究及其对药效和理化性质的影响[J]．天津药学，2002.

[7] 潘见，张勇，袁传勋.葛根素多晶型研究[J].药物分析杂志，2004.

[8] 李钢，徐群为，李瑞等．那格列奈的多晶型与溶解度[J]. 化学学报，2007.

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[12] 程卯生，王敏伟，缪锦来等．法莫替丁的多晶型与生物利用度[J]. 中国药物化学杂志，1994.

[13] 王长虹，孙殿甲．法莫替丁溶出速率及多晶型的研究概况[J]．中国医药工业杂志，1998.

[14] 袁恒杰，陈大为，范立君．尼群地平多晶型化学稳定性影响因素考察[J]．中国医院药学杂志，2004.