妇科肿瘤学术论文
妇科肿瘤是女性常见的肿瘤，其发生、 发展 与癌基因激活和抑癌基因失活关系密切。这是小编为大家整理的妇科肿瘤学术论文，仅供参考!
妇科肿瘤学术论文篇一
KAI1基因与妇科肿瘤
【关键词】 KAI1
浸润和转移是恶性肿瘤的重要特征，也是恶性肿瘤 治疗 失败和患者死亡的主要原因。肿瘤转移是一系列有序事件的复杂、动态、连续的过程，整个过程受多种肿瘤转移基因和转移抑制基因的调控。粘附是肿瘤细胞侵袭、转移的首要步骤，具有重要作用。KAI1基因是定位于染色体11p11.2的转移抑制基因，主要参与调节细胞间的粘附，通过封闭肿瘤细胞表面的粘附受体，使肿瘤细胞不易脱离原发灶而抑制转移，同时对肿瘤细胞的迁移和在转移部位的增殖有抑制作用。KAI1蛋白正常表达在多种肿瘤的转移中有抑制作用。现就KAI1基因的 研究 进展及其与妇科肿瘤的关系作一综述。
1 KAI1基因的结构和功能
1.1 KAI1基因的结构 KAI1基因由Dong等 [1] 从转移受抑制的前列腺癌杂合细胞AT6.1-1克隆出来的转移抑制基因。该基因位于人染色体11p11.2上，长约80kb，含8kb的5’区，10个外显子，9个内含子和8kb的3’区。外显子大小由73bp(外显子4)到大于750bp(外显子10)不等。KAI1的编码区始于外显子3的第25个碱基，延伸到外显子10的第75个碱基。最大外显子为外显子10，其大部分构成了KAI1cDNA的3’端非编码区。最大内含子为内含子1，长约29kb;最小的是内含子5，长约0.2kb。3’端内含子通常较5’端内含子小。极大的内含子1和5’´端非编码外显子的存在表明KAI1基因表达的调控可能较为复杂。
KAI1基因5’启动子区长735bp，富含G-C，无TATA或CCAAT盒，含9个转录因子SP1的结合位点和5个AP2的结合位点。AP2特异调控上皮细胞的基因表达，而KAI1基因中富含AP2的结合位点说明KAI1蛋白主要表达在上皮而非基质细胞。Gao等 [2] 研究发现，KAI1最小启动子大小为0.5kb，起正调控作用。分两个区域，第一区域从5’端197bp到转录起始位点，第二区域包括外显子1和一部分内含子1(+1～+315bp)。其上游区(-735～-197bp)存在起负调控作用的第二调控元件。研究发现5’端还存在第三调控元件(-922～-846bp)，编码增强子。以上结构是KAI1基因特殊表达调节的重要分子基础。
1.2 KAI1表达产物的结构和功能 KAI1cDNA长2.4kb，编码含267个氨基酸的蛋白质，分子量为29.6kD，与已发现的CD82结构相同，属于4次跨膜超家族(TM4SF)，该蛋白具有4个高度保守的疏水性跨膜结构域和一个细胞外亲水性结构域，在胞外结构域上有3个潜在的糖基化位点。KAI1可能与其他TM4SF成员如整合素和钙粘素及其他细胞表面分子传递细胞间识别信号，后者在细胞粘附、侵袭、运动和转移方面起重要作用。尽管TM4SF蛋白的生物学功能仍不十分清楚，但它们在细胞膜上的定位和广泛的糖基化说明它们在细胞与细胞及细胞与胞外基质的相互作用中发挥作用，而这些作用在肿瘤的侵袭和转移中十分重要。特别是这些分子N-糖基化与其抑制转移作用是一致的，因为N端连接寡聚糖的过程与转移表型有关。
2 KAI1基因的异常表达
2.1 KAI1基因异常表达的原因 基因表达下降主要由三个层面的因素引起:①DNA水平，包括基因突变，缺失等原因造成的正常基因量下降;②mRNA水平，系由于启动子过度甲基化或基因表达调控异常等引起转录生成的mRNA量不足;③蛋白质水平，指在翻译过程中出现差错导致蛋白质减少。KAI1基因异常表达可能主要由前两个层面的原因引起。在DNA水平点突变在KAI1基因表达异常中作用不大。研究者对10例前列腺癌、52例卵巢上皮癌[18] 、22例食管鳞状上皮癌 [3] 组织进行了检测，均未发现有意义的点突变。等位基因缺失在KAI1表达下降中的作用则有不同的报道。在上述前列腺癌的研究中发现KAI1表达下降与杂合子缺失(LOH)无关。Tagawa等[4] 研究发现49例肺腺癌标本中无一例出现癌LOH，可见LOH在KAI1基因表达异常中的作用有待进一步研究。在mRNA水平，KAI1基因启动子区富含CpG岛，如果发生过度甲基化将导致KAI1基因的失表达。但Jackson等 [5] 对侵袭性膀胱癌组织和有代表性的癌细胞系检测，却没有发现CpG岛过度甲基化的迹象。
2.2 KAI1基因异常表达的调控 目前 尚不清楚KAI1基因表达受哪些因子调控，但它的结构提示可能受多种基因调控，其中p53对KAI1基因的调控研究较多。Mashimo等 [6] 从KAI1基因启动子的结构入手， 分析 了p53与KAI1基因表达的关系，发现KAI1基因启动子上存在与p53DNA序列同源的一段串联序列，与人bax基因启动子上的p53蛋白结合位点相似(bax已证实受p53直接调控)，推测p53对KAI1基因表达有调控作用。同时还在前列腺癌中证实了KAI1阳性与p53阳性的一致性。随后又发现鬼臼乙叉甙对KAI1基因的活化作用是通过p53和c-Jun基因共同调节的 [7] 。认为p53功能丧失导致KAI1基因下调，进而导致转移发生。Marr Eiros等 [8] 对前列腺癌的研究也认为KAI1表达受P53、junB和AP2调控。但Duriez等 [9] 却认为p53并非是KAI1基因的直接调控者或唯一的调控者。虽然KAI1基因上存在p53的结合位点，但在DNA损伤后修复的过程中KAI1表达的调控并非通过p53途径介导。Miyazaki等 [3] 研究了KAI1表达与p53表达的关系，亦未发现二者存在一致性。与Farhadieh等 [10] 的研究一致。因此，p53或其他因子对KAI1基因的调节作用有待进一步研究。
3 KAI1基因抑制肿瘤转移的机制
KAI1蛋白对肿瘤转移的抑制作用可能源于其对细胞运动、转移和增生的 影响 ，与其可调节细胞的黏附有关。研究发现KAI1和其它TM4SF分子可与整合素形成复合体，调节整合素的黏附功能，影响其介导的细胞转移。TM4SF分子中某些成员如CD9、CD63、CD82之间相互交联，还可与HLR-DR复合体和VLA-β1组成四分子交联网，促进细胞表面的蛋白定位，在信号转导、细胞黏附及决定细胞运动方式等方面发挥作用。KAI1基因抑制肿瘤转移的可能机制如下:
3.1 调节肿瘤细胞黏附功能抑制其转移 肿瘤细胞表面的黏附受体只有与细胞外基质成分黏附，才能导致肿瘤细胞游离出基底膜，发生肿瘤的浸润性生长和远处转移。在肿瘤细胞系的研究中人们发现KAI1基因表达下降与肿瘤细胞间、细胞与基质间黏附减弱、体内外侵袭力增强密切相关。它通过改变细胞与细胞、细胞与基质的相互作用而影响癌细胞的侵袭和转移，KAI1基因高表达能增强癌细胞Ca2+依赖的同型细胞黏附，减弱与纤连蛋白的黏附。KAI1及其它分子与整合素结合，可能抑制了整合素的黏附功能，从而抑制肿瘤细胞的运动。
3.2 通过胞内信号通路介导肿瘤细胞运动 Jee等 [11] 发现KAI1可通过作用于Src激酶家族介导的胞内信号通路促进肿瘤细胞间的黏附，提示KAI1与细胞黏附的胞内信号传导有关。
Zhang等 [12] 发现跨膜蛋白KASP(KAI1相关表面蛋白)与KAI1 信号通路有关。KASP分布于人多种组织，属于免疫球蛋白超家族EWI2或PGRL，而EWI2/PGRL不仅直接调节细胞迁移，还协同KAI1抑制肿瘤细胞迁移。另一信号通路FAK-Lyn-p130CAS-CrkII与KAI1抑制细胞运动力有关 [13] 。FAK即局部黏附激酶，其底物Lyn属于Src酪氨酸激酶，KAI1激活FAK及Lyn，FAK-Lyn抑制p130CAS蛋白，p130CAS作为CrkII相关底物(Crk-associated substrate)，形成p130CAS-CrkII复合物，此复合物是调节细胞运动力的分子开关。因此，提高p130CAS-CrkII复合物合成将减弱KAI1对细胞运动力的抑制作用。
3.3 激活Src激酶和Rac GTPase抑制转移部位肿瘤细胞增殖 肿瘤细胞在转移部位能否增殖受许多因素影响，如细胞微 环境、细胞转移潜能、细胞生长调控机制和转移抑制基因等，其中许多转移抑制基因在细胞生长、黏附和细胞骨架重组中发挥作用而抑制转移部位肿瘤细胞增殖，这与激活Src激酶和Rac GT-Pase有关 [14] 。
3.4 活化T细胞与抗原提呈细胞抑制肿瘤细胞转移 表达于T细胞和抗原提呈细胞(APC)上的CD82在T细胞活化时，尤其在早期，发挥协同刺激分子的重要作用，CD82在活化T细胞和记忆T细胞表达上调，加强T细胞间、T细胞与APC细胞间相互作用。T细胞与APC在清除肿瘤细胞中发挥重要的抗肿瘤免疫作用。CD82可能通过此途径阻止肿瘤细胞转移。
最近，Schoenfeld等 [15] 发现:CD82/C33通过产生活性氧中间产物(ROIs)促进细胞凋亡，不同的是这些ROIs不是来自线粒体呼吸链.。CD82通过促进细胞特异性释放还原性谷胱甘肽，增强细胞对ROIs的敏感性，诱导细胞凋亡。CD82也可激活GTPaseCdc42，调节谷胱甘肽释放，诱导细胞凋亡。
4 的关系
4.1 与宫颈癌 Schindl等 [16] 研究 了宫颈癌KAI1表达与p53的关系，结果显示CINIKAI1蛋白高表达，CINII-III45%表达下调，而在浸润性宫颈鳞癌 组织中KAI1表达29.3%强阳性，56%表达下调，14.7%不表达。认为KAI1表达下调是宫颈癌早期发生事件，与 临床和组织病理参数及预后无关。同时发现KAI1表达与p53蛋白无明显 联系。其原因是否与HPV感染有关，Schindl等 [17] 研究了宫颈癌标本KAI1与HPV感染类型及p53表达的关系，结果发现91%HPV感染，68.1%KAI1下调，提示KAI1下调和HPV感染无关，与HPV-E6所致p53失活也无关。Liu等[18] 对宫颈癌KAI1表达与其分化的关系进行了研究，发现KAI1表达和宫颈癌分化有关，KAI1在低分化肿瘤中较中或高分化肿瘤中下降明显，但在鳞癌及腺/腺鳞癌中表达无差别，与肿瘤临床分期及疾病预后无关。Xiong等 [19] 的研究也认为KAI1表达与肿瘤病理分级、临床分期、盆腔淋巴结转移、肿瘤大小及疾病预后无关，同样提示KAI1表达下调是宫颈癌发生的早期事件，。有关KAI1在宫颈癌组织中表达下调的机制有待进一步研究。
4.2 与卵巢癌 Liu等 [20] 发现在卵巢原发癌及复发癌中KAI1基因表达及蛋白水平均下降，KAI1表达下调和卵巢癌进展有关，与病理分期无关。这种下调并非由基因突变所致。同时发现KAI1表达下调或无表达者生存期呈降低趋势，但无 统计学意义。KAI1基因在上皮性卵巢肿瘤早期阶段表达下降对肿瘤进展有作用。Schindl等 [21] 进行了卵巢癌KAI1表达与其远期预后的相关研究，单因素及多因素 分析 显示:KAI1强或中等强度表达者其总生存率及无瘤生存率明显高于KAI1低或无表达者，提示KAI1低表达可作为卵巢上皮癌独立的预后因素，可显示远期预后。同时KAI1表达与临床及组织病理参数无关，浆液性卵巢癌比其它组织类型卵巢癌KAI1表达下降显著。该研究中，尽管p53蛋白45.8%强表达，但与KAI1表达无关，提示在KAI1下调中存在不依赖于p53的调节机制。Houle等 [22] 检测了卵巢癌组织中黏附分子E-and N-cadherin、CD9和KAI1表达，发现KAI1和CD9表达水平与肿瘤分级呈负相关，高分化者高表达，低分化者低表达;随肿瘤分级越高，KAI1和CD9表达部位发生改变，即从细胞膜到细胞质，认为上皮性卵巢癌的进展与KAI1和CD9表达下调及表达部位有关。而N-cadherin表达与肿瘤分级呈正相关，E-cadherin在不同肿瘤分级中表达差异小。该研究还发现KAI1表达随卵泡和黄体 发展 的不同阶段而不同，表明KAI1在卵泡发育、排卵及黄体发育过程中有一定的作用。至于这种机制在卵巢癌的进展中是否起作用有待深入研究。
4.3 与子宫内膜癌 KAI1与子宫内膜癌的关系 目前 报道极少。Liu等 [23] 研究发现KAI1在子宫内膜增生组中高表达(17/18)，但从早期原发内膜癌到发生转移癌KAI1表达明显下降(27.8%71.4%)，提示KAI1表达下调在内膜癌进展中是一个晚期事件。研究发现KAI1表达下调与肿瘤分化有关，分化越差，KAI1蛋白越低。并且KAI1表达阴性者其生存率较KAI1表达降低或阳性者低。尽管在多参数分析中，KAI1表达对病情预后不如病理分级，但在进展期子宫内膜癌中，KAI1表达下调仍可作为内膜癌进展和病情预后的指标。
5 展望
KAI1基因作为一种肿瘤转移抑制基因，其抑制肿瘤转移的作用已在多种肿瘤中证实。KAI1表达水平可作为评估肿瘤细胞转移潜能及判断预后的一个指标，也为控制肿瘤扩散的 治疗 提供了新思路，但其基因调控机制、蛋白作用机制及在肿瘤治疗中的 应用 仍有待进一步研究。随着分子及基因技术的发展，KAI1基因的研究可望为新的抑制肿瘤转移药物的研制及进一步提高恶性肿瘤的治疗效果提供新的思路。
参考 文献
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妇科肿瘤学术论文篇二
PTEN与妇科肿瘤
作者：徐韶杰(综述)，陈春玲，董稚明
【摘要】 妇科肿瘤是女性常见的肿瘤，其发生、 发展 与癌基因激活和抑癌基因失活关系密切。PTEN是新近发现的一种抑癌基因，其编码的产物具有磷酸酶活性，在细胞生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用，现就PTEN的结构、与细胞信号转导和细胞凋亡的关系及其在妇科肿瘤的发生、发展及 治疗 中的作用作一综述。
【关键词】 PTEN;妇科肿瘤;抑癌基因
PTEN(phosphatase and tensin homology deletion on chromosome ten)基因也称MMACI基因，是迄今发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因，可通过基因突变、DNA甲基化等方式失活，主要表现为基因缺失、蛋白表达减少。其不仅有脂质磷酸酶活性,还有蛋白磷酸酶活性,通过这两种活性和负性调控三条途径[1，2] (PI3K/AKT/PKB信号传导通路;焦点粘附激酶,FAK途径;细胞分裂素激活的蛋白激酶,MAPK途径)来调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡、粘附、迁移和血管生长等，在维持细胞的增殖、分裂、迁移和凋亡等方面具有重要作用。所以PTEN基因的研究对肿瘤的早期诊断和基因治疗具有重要价值。
1 PTEN基因蛋白结构及特点
PTEN是1997年Li等发现的一种新的抑癌基因，定位于人类染色体10q23.3上，含9个外显子、8个内含子。cDNA序列包含由1209个核苷酸组成的开放阅读框架，编码403个氨基酸组成的蛋白质;分子量为47122u。正常人PTEN mRNA为5.5kb,在胎盘、心脏、脑、肺和肾等组织的表达水平较高。TGF-β具有快速下调基因mRNA表达作用 。同年，Steck等也发现了定位于10q23.3染色体上的抑癌基因，在多种肿瘤中有缺失和点突变，故命名为多种晚期癌突变基因(MMACI) [3、4]。
蛋白结构决定其功能，近年对PTEN蛋白的晶体结构分析表明，PTEN具有多个结构域包括氨基酸(即N端)的磷酸酶结构域，中间的C2结构域和羧基端(即C端)结构域3个部分。N端的磷酸酶结构域，包括PTEN蛋白肽链的第1～185位氨基酸残基。该结构域含有使PTEN蛋白具有肿瘤抑制活性的磷酸酶基序及细胞张力蛋白(tensin)、辅助蛋白(auxilin)同源的序列，是PTEN发挥蛋白磷酸酶活性和脂质磷酸酶活性所必需的。C2结构域(185～351位氨基酸)与磷脂结合，有利于PTEN蛋白在细胞膜上有效定位。羧基端(C端)包括肽链剩下的50个氨基酸，其分降解基序PEST序列及一个PDN基序，PTEN可与PDZ蛋白相互作用，这可能有利于PTEN蛋白质的稳定及与其他蛋白质相互作用[5、6]。
2 PTEN基因蛋白的功能
PTEN利用其脂质磷酸酶活性，使其底物3，4，5-三磷酸肌醇(PIP3)去磷酸化而失活，从而阻止PIP3与蛋白激酶B(PKB)的结合激活，诱导细胞凋亡和周期阻滞。此外，PTEN利用其蛋白磷酸酶活性，使局灶粘附激酶(FAK)脱磷酸，从而抑制整合素介导的细胞粘附和迁移。PTEN尚可使接头蛋白Shc脱磷酸而抑制生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的募集，继之抑制丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK), 从而抑制细胞的生长和分化。其编码蛋白质即蛋白酪氨酸磷酸酶，定位于细胞浆，具有磷酸酶活性，在细胞生长、发育、细胞信号传导和细胞凋亡等过程中起着重要作用[7，8]。当PTEN基因缺失、突变或表达失常时，就失去了对细胞生长、粘连、转移和浸润的调控，导致多种肿瘤的发生发展[9]。
2.1 PTEN调控细胞增殖周期 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是PI3K/AKT信号途径的上游调节激酶，一些细胞生长因子(如IGF、EGF等)与其细胞膜上的受体结合后激活PI3K，后者使二磷酸肌醇(PIP2)磷酸化成PIP3。PIP3作为细胞内第二信使，随后激活PI3K/AKT信号途径中的一系列激酶，进而活化PI3K/AKT，促进细胞生长，阻断凋亡。PTEN作为PIP3的磷酸酶，可使PIP2向PIP3的转化发生逆转，从而抑制PI3K的磷酸化作用，阻断AKT及其下游激酶的活性，使细胞周期阻滞在G1期或促使细胞凋亡，对细胞的生长起负调节作用。当PTEN基因发生突变或丢失而失活时，细胞内PIP3的水平增高，PI3K/AKT的信号传导加强，细胞无限增殖形成肿瘤[10，11]。因此可认为PTEN之所以能诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞，关键在于拮抗了PI3K/AKT信号途径。此信号途径与PTEN的动态平衡是机体对细胞增殖、存活进行分子调控的重要途径之一。若某些因素破坏了这个动态平衡，机体就可能发生肿瘤。
研究表明[12]，PTEN还通过选择性抑制有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径来调节细胞增殖、分化和凋亡。MAPK是胞浆蛋白，有酪氨酸磷酸酶活性，参与包括细胞生长、分化在内的一系列过程。目前鉴定出的五条MAPKs信号传导通路中，PTEN主要作用于以下三点：(1)PTEN表达主要抑制细胞外调节激酶ERK通路;(2)MAPK上游MEK、ras的活化以及SHC的磷酸化受PTEN抑制，但EGFR磷酸化不受影响;(3)被活化的下游成分MEK1过表达可拮抗PTEN对细胞扩散和局部突触的生物效应。
2.2 PTEN抑制细胞迁移 晚期转移性癌中，经常会观察到PTEN基因的丢失，这可能与PTEN基因参与调节细胞粘连和移动，从而负性调节肿瘤细胞的迁移和浸润有关。PTEN的蛋白磷酸酶功能可使FAK和SHC去磷酸化，而FAK与细胞持续性的定向迁移有关，SHC与细胞的随机迁移有关。Tamura等[9、16]认为PTEN通过其磷酸酶活性调控FAK和SHC的磷酸化来调节细胞和细胞间，细胞与细胞外基质间的相互作用，进而影响细胞粘连和迁移的各个方面。但最近研究表明[14、16]，PTEN抑制细胞迁移的机制，主要是通过其C2结构域抑制迁移。这依赖于PTEN的磷酸酶蛋白活性和苏氨酸残基的脱甲基作用，与去IP3磷酸化无关。
PTEN作为抑癌基因，其作用机制和信号通路许多研究者说法不一。但比较一致的观点是，PTEN抑制肿瘤发生主要是依靠磷酸酶的活性，而有报道认为中性内肽酶(NEP)可增加PTEN磷酸酶活[5,6]。
3 PTEN基因突变与妇科肿瘤
PTEN的体突变和等位基因杂合性丢失(LOH)在许多肿瘤细胞系和原发性肿瘤中最常见，如胶质母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和乳腺癌等。而妇科肿瘤中，子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌及外阴癌均检出不同程度的PTEN突变和等位基因丢失，因此认为PTEN异常与妇科肿瘤的发生发展等关系密切。
3.1 PTEN与子宫内膜癌 子宫内膜癌细胞染色体10q23杂合子丢失率达40%，PTEN恰好位于10q23染色体。该基因在子宫内膜癌中的突变率为33%～55%, Risinger[17]研究136例子宫内膜癌时发现，PTEN突变率为34%～50%，远远高于另外两种常见的基因突变——K-Ras (30%～40%)及P53(10/5～20%)，这136例中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期突变率分别为44.6%、20.0%、19.0%、25.0%,以IA期突变率最高(55%)。研究发现浆液性乳头状癌及透明状细胞癌中PTEN突变率(58%),显著低于子宫内膜样腺癌(37%)，提示子宫内膜癌中PTEN的突变与其组织学类型和临床分期有关，子宫内膜样腺癌及较早期的子宫内膜癌PTEN基因突变更常见。
PTEN蛋白表达的缺失,是多种机制引起PTEN基因功能丧失的表现,包括PTEN基因同源性丢失、无义突变和启动子甲基化等。Gao 等[18]发现，PTEN基因启动子甲基化在子宫内膜癌中的发生率为19%，且甲基化与宫外转移及MI显著有关，提示这种失活机制在内膜癌的发展中具有一定作用。Geroge等[19]在对子宫内膜癌、癌前病变及正常子宫内膜的PTEN蛋白表达的研究中发现,61%的子宫内膜癌无PTEN蛋白表达,75%癌前病变亦无PTEN蛋白表达,而正常子宫内膜仅5%缺乏PTEN的表达。综上所述，PTEN是目前发现的子宫内膜癌中突变率最高的基因,而且子宫内膜癌也是迄今发现的PTEN基因突变率最高的肿瘤，是子宫内膜癌的看家基因，其功能丧失视为子宫内膜癌的早发事件。
3.2 PTEN与卵巢癌 Obata等[12]研究发现了81例卵巢上皮性来源肿瘤，仅8例发生PTEN突变，其中7例为子宫内膜样癌(7/34)，1例为黏液性癌(1/10)，且此例可见内膜样分化灶，其他类型无PTEN突变，同时发现内膜样癌中43%发生杂合性缺失，29例浆液性癌中28%发生杂合性缺失。PTEN突变主要发生在临床1期和(或)病理1级，提示PTEN失活是卵巢肿瘤发生的早期事件，且与卵巢癌组织学类型有关。Tashiro等运用PCR- SSCP/DNA测序法研究12例卵巢浆液性腺癌，未发现PTEN突变。Yokomixo等用半定量多重PCR法研究31例原发性卵巢癌及7个卵巢癌细胞系，仅在原发癌中发现2例(4.8%)纯合性丢失，用变性液相色谱法及DNA测序法未发现PTEN基因点突变。Sato等研究发现LOH见于42.1%%卵巢子宫内膜样癌，27.3%的卵巢透明细胞癌，56.5%的卵巢子宫内膜异位症，推测PTEN基因失活可能是卵巢子宫内膜样癌及透明细胞癌发生的早期事件，是卵巢子宫内膜异位症癌变的一个途径。
而何茵芳等[20]研究，PTEN蛋白在正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤及卵巢上皮性癌组织中的表达阳性率依次分别为95.0%、78.3%和52.3%，卵巢上皮性癌组织中PTEN的表达与正常卵巢组织和良性卵巢组织相比差异均有显著性(P=0.001)， 而正常卵巢组织与良性卵巢肿瘤组织PTEN表达阳性率相比则差异不明显(P=1.000)。 在卵巢上皮性癌组织中的表达水平在不同上皮病理组织类型中未表现出差异性(P=0.797);而在病理分级中，G1G2级组和G3级组分别为71.6%和25.9%，两组PTEN表达水平比较差异有显著性(P=0.001)。而在不同临床分期中，Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期PTEN表达水平分别为65.8%和34.4%，两组比较则差异有非常显著性(P=0.0001)。研究显示，在卵巢上皮性肿瘤中PTEN表达明显低于正常卵巢组织及良性卵巢上皮性肿瘤，且有明显的统计学意义。卵巢上皮性癌各种组织类型中均有PTEN蛋白的表达缺失，表达水平、比率与肿瘤组织类型无关，但与临床分期、病理分级有关。随临床期别、病理分级的增加，PTEN表达下降。提示对PTEN蛋白的检测可能间接反映肿瘤的恶性程度，从而判断患者的预后。 由此可知，PTEN蛋白在卵巢上皮性肿瘤的表达及表达水平变化，目前研究结果不一，一些学者认为卵巢上皮性癌中不存在PTEN基因的突变，或突变比例很低，该基因突变在卵巢上皮性癌的发生发展中无重要作用;而另一些学者的研究则显示，卵巢上皮性癌中存在着较为普遍的杂合性缺失， 认为PTEN表达缺失可能在卵巢癌的发病中仅是一个晚发事件。
3.3 PTEN与宫颈癌 有学者运用PCR-SSCP/DNA测序法检测10例宫颈鳞癌，未发现PTEN基因突变。也有学者仅在1/46(2%)宫颈癌细胞系及1/46(2%)的宫颈癌标本中发现PTEN基因突变，表明PTEN异常仅与少数宫颈癌发生有关[5、6]。舒宽勇等[21]应用免疫组织化学技术(SP法)检测抑癌基因PTEN在32例正常子宫颈上皮、158例宫颈上皮内瘤变及64例宫颈浸润癌组织中的表达。结果32例正常宫颈组织中，PTEN阳性表达率为93.8%，56例CINⅠ、102例CINⅡ和CINⅢ及64例宫颈浸润癌，其PTEN阳性表达率分别为75%、58.8%和40.6%。在从正常宫颈上皮到上皮内瘤变、宫颈癌的癌变过程中，其组织中PTEN的表达呈进行性降低(P<0.05)。表明PTEN表达降低与宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生、发展有关，是宫颈癌发生、发展的早期事件，可能是宫颈组织恶变的一个信号。孔德玲等[22]采用免疫组化SP法，检测48例宫颈癌及癌旁正常组织石蜡切片中PTEN蛋白表达情况。经 计算 机图像分析，计算阳性细胞数，比较PTEN蛋白表达与临床病理特征的关系。结果 PTEN蛋白表达于细胞浆，48例宫颈癌中PTEN蛋白阳性表达率40%(19/48)，而癌旁正常组织阳性表达率96%(46/48)，两者差异有显著性(P<0.05)。在淋巴结转移组织中PTEN蛋白阳性表达率(24%)明显低于未转移组织(52%，P<0.01)，另外，PTEN蛋白表达与临床分期呈负相关趋势，而与病理分级、浆膜浸润无相关性(P均>0.05)。结论 PTEN异常表达可能与部分宫颈癌发生、发展及预后有关。Su等[23]的结果表明，鳞癌组织PTEN的异常转录为6/30，对应的非癌组织中的异常转录为4/30。Yaginuma等[24]认为PTEN基因的突变在宫颈癌是一个低发事件，1/6的细胞系及1/43的宫颈癌组织呈现mRNA的异常表达，有36.8%的原发性宫颈癌发生了LOH，15.0%出现了基因内突变，其中包括纯合性阴性表达。王祥珍等[25]研究表明，PTEN的表达情况甚至与宫颈癌的3年和5年生存率有关。因此，PTEN蛋白的检测不仅有助于了解宫颈癌发生、发展的分子生物学机制，还可能应用于临床判断宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的预后。综上显示，PTEN蛋白的表达与宫颈癌的细胞病理分级、临床分期、淋巴结转移有关，即随着细胞分化程度的降低，临床分期的增加和肿瘤的转移，其表达降低。PTEN蛋白在多种肿瘤中表达下调，且表达的水平与肿瘤的恶性程度呈负相关。
4 PTEN的代谢失活与化疗耐药
近来研究表明PTEN 蛋白是生理状态下蛋白激酶CK2的底物，CK2通过PTEN的Ser(370)、Thr(366)及Ser(385)等位点使PTEN磷酸化失活而不能作用于底物PI3P，从而调节PI3K/Akt 途径介导的细胞生长与凋亡[26]。另外，研究表明正常细胞中PTEN蛋白主要定位于细胞核，而肿瘤组织中PTEN则主要定位于细胞浆，提示可能PTEN蛋白进入细胞浆而失活，PTEN可能存在着核浆间的穿梭机制使核PTEN减少，使PTEN活性减少或丧失而致肿瘤的发生、 发展 。报道表明[27]，抗癌药物DDP、ADM及紫杉醇等能通过增强PTEN抑癌活性而诱导凋亡，但随着化疗药物积聚浓度增高PTEN活性降低甚至丧失抑制了肿瘤细胞发生凋亡的死亡信号途径，降低了化疗药物的细胞毒性作用，推测PTEN失活在肿瘤化疗耐药及肿瘤复发过程中发挥了重要作用，这为进一步阐明肿瘤耐药机制及PTEN基因 治疗 提供了新的方向。
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