金丝桃苷药理作用研究的进展论文

2016-12-01

金丝桃苷药理作用研究的进展

金丝桃苷(Hyp)属于黄酮醇苷类化合物,拉丁名为Hyperoside,英文名为Hyperin,异名为田基黄苷、海棠因,结构为槲皮素-3-半乳糖苷(结构式如图1)。其存在于植物之中,如贯叶连翘、菟丝子、山楂、吴茱萸等,它对循环系统、神经系统、消化系统、免疫系统等具有调节活性,已引起业界越来越多的关注。笔者现对Hyp的药理作用及含有该成分的中药材进行综述,为进一步研究Hyp提供参考。

1 药理作用

1.1 对心肌缺血的保护作用

1.1.1 降低凋亡率

心肌细胞的凋亡是缺血性心肌细胞损伤的重要形式之一,心肌缺血是心肌细胞凋亡过程中的诱导者,再灌注具有加速心肌细胞凋亡的作用。李氏等研究发现,Hyp降低缺氧-再给氧引起心肌细胞的凋亡,显微镜下观察经Hyp处理的缺氧-再给氧细胞形态无明显损伤改变,仅见部分细胞肿胀或轻度拉网。四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)及流式细胞术结果均显示,Hyp可降低心肌细胞凋亡率;Hyp 25、50 mg/kg心肌缺血再灌注导致的细胞凋亡的抑制率分别为31.4%和67.9%。对体外培养的乳鼠心肌细胞缺氧6 h,再给氧24 h引起的细胞凋亡,经Hyp处理,细胞凋亡率下降,并呈剂量依赖型;体内及体外实验均表明,Hyp能减轻心肌缺血缺氧时的细胞凋亡,从而发挥心肌保护作用。

1.1.2 抑制乳酸脱氢酶的释放

因体外培养的心肌细胞受损时细胞内的乳酸脱氢酶(LDH)外漏,故可用培养液中LDH的含量作为判断心肌损伤程度的指标。阿霉素为一种抗肿瘤药物,具有心脏毒性,徐氏等利用体外培养的乳鼠心肌细胞,观察到Hyp 12.5 μg/mL对阿霉素所致的心肌细胞损伤有保护作用,使培养液中LDH的含量下降;体外培养的心肌细胞缺氧再给氧损伤也导致培养液中LDH含量增高,50、12.5 μg/mL Hyp可降低培养液中LDH的含量,对缺氧再给氧所致的心肌细胞损伤有保护作用;Hyp对丝裂霉素所致的心肌细胞LDH释放增多有抑制作用,对此损伤有保护作用。

1.1.3 抗自由基的产生

徐氏等研究表明,Hyp可以提高心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌超氧化物歧化酶(SOD)的活力,降低丙二醛(MDA)的生成量,抑制血清中心肌磷酸激酶(CPK)的升高,减少氧自由基和一氧化氮(NO)自由基的形成,从而保护心肌,减轻缺血/再灌注导致的心肌细胞损伤和心肌细胞的凋亡。

1.1.4 抑制钙内流

钙拮抗剂抗心肌缺血的效应已有充分的实验和临床证据。李氏等采用钙拮抗剂硝苯地平作为阳性对照药,观察Hyp在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用。实验结果提示,Hyp的作用与硝苯地平相当;进一步探讨其抑制钙内流的途径和机制,结果显示,Hyp可以浓度依赖性的抑制高钾去极化引起的心肌细胞[Ca2+]i增高作用,对去甲肾上腺素(NE)引起的[Ca2+]i升高也呈现出一定的抑制作用。Toescu EC研究表明,在静息状态下,Hyp对心肌细胞内[Ca2+]i无明显影响,提示了Hyp对心肌细胞Ca2+的被动扩散无影响。因此认为,Hyp对心肌的电压依赖性和受体操纵性钙通道均有不同程度的抑制作用,从而减少心肌细胞的[Ca2+]i,表现出抗心肌缺血-再灌注损伤作用。

1.2 对脑缺血的保护作用

陈氏等报道,Hyp在25 mg/kg或50 mg/kg剂量能明显减轻局灶性脑缺血模型大鼠神经病学症状,缩小缺血面积;Hyp还可以显着降低实验大鼠的脑含水量,减轻脑水肿;Hyp与银杏叶胶囊比较,差异无统计学意义。提示Hyp对局灶性缺血性脑损伤具有较明显的保护作用。

彭氏等研究表明,一定浓度Hyp对缺氧缺糖/再灌注(OGD-RP)造成的离体脑损伤有一定的保护作用。Hyp能有效抑制OGD-RP损伤后脑片甲臜(formazan)含量下降,且1.0 μmol/L Hyp增加缺血区脑片皮层和纹状体的存活神经元数目,使神经元细胞形态完整,分布良好。对大鼠原代皮层神经元培养模型,1.0、10 μmol/L Hyp可阻断OGD-RP引起的神经元细胞MTT比色吸光度值的下降,抑制OGD-RP诱导的神经元活性的降低,抑制LDH的释放。其作用机制可能与自由基清除,抑制钙离子内流及抗脂质过氧化物形成等有关。

章氏等通过结扎大鼠四血管制备脑缺血模型,结果显示,50、100 mg/kg Hyp能显着减少氧自由基的增高,减少脑组织丙二醛(MDA)和NO的含量增高,抑制SOD、LDH及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性的下降,使脑耗能减少,增强脑组织抗缺氧能力,对脑缺血损伤有保护作用。

1.3 其它药理作用

1.3.1 解痉镇痛

蒋氏等研究表明,黄蜀葵花的活性成分Hyp对乙酰胆碱(Ach)引起的大鼠离体回肠收缩具有拮抗作用。这种拮抗作用随Ach浓度的递增而递减;Hyp在0.54 mg/mL浓度时,能明显地对抗垂体后叶激素收缩子宫的作用,但对正常子宫平滑肌也有抑制;体内实验显示,Hyp对卵黄引起的胆囊排空有抑制作用,抑制率为10.6%~62.9%,并且存在剂量依赖关系。用Hyp注射液治疗痛经患者,并用阿托品治疗作为对照,临床观察显示其疗效与阿托品相似,除有少量嗜睡不良反应外,无阿托品常见的不良反应,是一种较理想的解痉、镇痛药物。

1.3.2 胃黏膜保护作用

赵氏等研究表明,Hyp可降低小鼠乙醇性胃黏膜损伤面积,可显着降低乙醇性胃黏膜损伤过程中血浆、胃组织MDA含量的异常增高,使血浆、胃组织中降低的NO水平明显回升,而对损伤过程中胃组织中前列腺素(PG)水平的降低无明显逆转作用。因此,其作用机制与抗氧化作用和促进NO水平恢复正常有关。

1.3.3 肝组织保护作用

韩氏等用Hyp与小鼠肝组织温育测NO、SOD和MDA含量,结果显示,NO明显增高,但未出现NO过度生成所致的细胞损伤,说明在促进组织NO含量增加这一角度,Hyp是安全的,对鼠肝起着保护作用,SOD明显上升,而MDA明显下降,表明Hyp有明显的保护肝组织的作用。

1.3.4 降血脂

李氏等研究发现,Hyp能显着降低高脂小鼠血清TC、升高HDL/TC比值,说明其具有降低胆固醇、调节血脂的作用,并且具有提高HDL和小鼠血清SOD活性的作用。这一作用可以明显降低高脂血症时超氧自由基对血管内皮的损伤,有利于过氧化脂质的分解和代谢,以保护血管内皮。

1.3.5 增强免疫功能

顾氏等研究发现,Hyp体内剂量在300 mg/kg和150 mg/kg时,对小鼠胸腺指数及脾T、B淋巴细胞增殖和腹腔巨噬细胞吞噬功能具有明显的抑制作用,而浓度在50 mg/kg时则有明显的增强作用;另外,Hyp体外剂量在100~6.25 μg/mL时能显着增强脾T、B淋巴细胞的增殖和促进T淋巴细胞产生白细胞介素2(IL-2)的能力,同时也能增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能和释放NO的能力。这表明一定浓度的Hyp在体内外具有增强免疫功能的作用。

1.3.6 抗抑郁

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)激活是严重抑郁症患者常见的生物学变化,表现为促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇的分泌过多。Butterweck V等的实验表明,Hyp能调控HPA轴的功能,使ACTH和皮质酮水平下降,从而发挥抗抑郁的作用。

2 含有金丝桃苷的中药及其含量测定

2.1 单味药

张氏等测得贯叶连翘中Hyp的平均含量为14.6 mg/g。胡氏等测得新疆贯叶连翘中Hyp的含量为0.254%~0.266%。郑氏等测得不同地区的菟丝子中Hyp的含量为0.076%~0.102%。聂氏测定不同产地的菟丝子中Hyp的含量为0.07%~0.37%。杨氏等测得江苏江堰黄蜀葵花中Hyp含量为1.12%;江苏兴化黄蜀葵花中Hyp含量0.98%;河北邢台黄蜀葵花中Hyp含量1.03%。徐氏测得黄蜀葵花中Hyp的含量为0.15%~0.32%,并且药材的采集时间及产地对Hyp的含量有明显的影响。张氏等测得山楂提取物中Hyp的含量为1.95~3.24 mg/g。李氏等用HPLC测定山楂叶乙醇提取物Hyp的含量为12.5~13.4 mg/mL。李氏等为提高和稳定山楂叶入药质量,用HPLC法测定山楂叶中Hyp的含量,将Hyp的限度暂定为不得少于0.050%。潘氏等测得吴茱萸中Hyp的含量为0.636~0.682 mg/g。韩氏等测得罗布麻叶Hyp平均含量为0.71%。胥氏等测得扁蓄中Hyp的含量为0.011%~0.017%。王氏等测得不同地区的水芹Hyp含量为0.160~0.290 mg/g。

2.2 复方

刘氏等测得通脉刺五加胶囊Hyp含量为0.21~0.26 mg/粒;大山楂丸由山楂、神曲、麦芽组成,邢氏等测得大山楂丸中Hyp的含量为0.65 mg/丸。心安胶囊为山楂叶提取物制剂,王氏等测得心安胶囊Hyp含量为2.82~2.88 mg/粒。王氏等测得贯叶连翘片中Hyp的含量为28.76~46.58 mg/g。芪月降脂片是山楂及黄芪等中药中提取制成的制剂,张氏等测得芪月降脂片中Hyp的平均含量为0.256 μg/g。山丹酮缓释片由山楂和丹参两味中药组成,原氏等测得山丹酮缓释片Hyp的含量为4.56~4.61 μg/片。心血宁滴丸是由山楂和葛根等中药制成的复方制剂,吕氏等测得心血宁滴丸Hyp含量为2.99~3.21 μg/丸。郁可欣胶囊是由贯叶金丝桃提取制成的制剂,宫氏等测得郁可欣胶囊Hyp的含量为1.1%~1.2%。

3 小结

一直以来,对Hyp的研究工作主要集中在药理作用,发现Hyp具有良好的心脑保护作用,可解痉镇痛,保护胃黏膜、肝组织及调节血脂,增强免疫力,抗抑郁。自20世纪90年代开始对其镇痛作用的研究较多。近年来,Hyp对缺血器官的保护作用,尤其是心脑缺血的保护作用备受关注,同时还发现Hyp具有抗抑郁的效果。总之,Hyp具有广泛的药理作用,而作用机制与抗自由基的产生和抑制钙内流相关。

在含量测定方面,研究发现更多的中药材含有Hyp,从而扩大了Hyp的来源,为Hyp的开发奠定了物质基础。

然而,从新型药物的研发及临床应用角度上来看,对Hyp的研究有待进一步深入,有必要对其理化性质、构效关系、药理机制及在生物体内的药效学、药动学和毒理学方面做深入细致的研究,为新型药物研发及临床应用提供必要的依据。

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