运用中药治疗女性黄褐斑的临床研究
黄褐斑是由多种因素引起的局限性、获得性色素沉着性皮肤病。临床表现为面部对称分布、边界清楚的黄褐色斑片。多好发于中青年女性，呈慢性经过。此病虽无明显自觉症状，但严重影响患者颜面美，给其精神和生活方面带来诸多烦恼和痛苦，甚至造成身心障碍。该病发病率高，易诊难治。
黄褐斑发病原因十分复杂，现代医学研究认为黄褐斑与内分泌失调、妊娠、口服避孕药、子宫卵巢疾病、日光照射等因素有关。多数学者认为女性黄褐斑患者的发病与内分泌功能紊乱，下丘脑-垂体-卵巢轴失衡有显著关系，故治疗多从调整内分泌方面入手。祖国医学认为黄褐斑是体内脏腑功能失调的一种外在局部表现，其病位在皮，病因在内，应采取“外病内治”法[1]。
我们通过长期治疗黄褐斑，结合多年临床经验，并在大量前期研究的基础上，认为部分女性黄褐斑是由于冲任失调引起的，采用根据基础体温通过中药人工周期方法治疗冲任失调型黄褐斑，疗效肯定、安全、不易复发，较为满意。本研究运用中药人工周期方法治疗黄褐斑，并与西药氨甲环酸治疗组做对照，通过观察临床疗效并检测血清性激素水平，进一步了解女性黄褐斑与内分泌的关系，探讨中药人工周期方法治疗黄褐斑的机理。
为此将2009年1-12月期间在浙江中医药大学附属第三医院皮肤科就诊、临床诊断为黄褐斑、中医辨证为冲任失调型的60例患者，分为治疗组与对照组，并将其疗效作分析比较。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 病例来源
入选的60例患者为2009年1-12月期间在浙江中医药大学附属第三医院皮肤科门诊就诊的女性患者。全部符合黄褐斑的诊断标准。
1.1.2 诊疗标准
1.1.2.1 诊断标准
参照“中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组2003年12月制定的《黄褐斑的临床诊断和疗效判定标准(2003年修订稿)》”制定。
西医诊断标准：(1)面部淡褐色至深褐色界限清楚的斑片，通常对称性分布，无炎症表现及鳞屑。(2)无明显自觉症状。(3)女性多发，主要发生在青春期后。(4)病情可有一定季节性，常夏重冬轻。(5)排除其他疾病(如颧部褐青色痣、Riehl黑变病及色素性光化性扁平苔藓等)引起的色素沉着。
1.1.2.2 纳入标准
根据《中药新药临床研究指导原则》(2002年中国医药科技出版社出版)制定的纳入标准。(1)发病原因与妊娠有关。(2)伴有月经不调(月经后期、月经先后不定期、月经过少、闭经)。(3)查血清生殖激素全套异常者。(4)经前两乳作胀、性情易怒、烦躁不安。(5)经前头痛。(6)经前失眠。(7)舌质紫暗瘀斑。(8)脉弦或细涩。
凡具备以上四项者可辨为冲任失调型面部黄褐斑。
1.1.2.3 疗效判定标准
基本治愈:肉眼视色斑面积消退>90%，颜色基本消失;评分法计算，治疗后下降指数≥0.8。显效:肉眼视色斑面积消退>60%，颜色明显变淡;评分法计算，治疗后下降指数≥0.5。好转:肉眼视色斑面积消退>30%，颜色变淡;评分法计算，治疗后下降指数≥0.3。无效:肉眼视色斑面积消退<30%，颜色变化不明显;评分法计算，治疗后下降指数≥0。
1.1.2.4 评分方法和标准
(1)皮损面积评分:0为无皮损;1为面积<2cm2;2为面积2～4cm2;3为皮损面积>4cm2。(2)皮损颜色评分:0为正常肤色;1为淡褐色;2为褐色;3为深褐色。(3)总积分=面积评分+颜色评分。(4)评分法下降指数计算方法:下降指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分。
1.1.3 分组方法
采用随机化、对照的原则进行分组。60例随机分成中药治疗组和氨甲环酸对照组。治疗组30例，年龄28～51岁，病程0.25～21年;对照组30例，年龄29～50岁，病程0.3～15年。
1.2 治疗方法
1.2.1 治疗组
(1)治疗组选用药物(根据基础体温，周期性运用中药治疗。)①月经后期(卵泡期)以六味地黄汤合青蒿鳖甲汤加减。②经间期(排卵期)以促排卵汤加减。③经前期(黄体期)以二仙汤合金匮肾气丸加减。④月经期以桃红四物汤加减。(2)用药方法：煎出液200ml，口服，每日2次，饭后服用。
1.2.2 对照组
(1)对照组选用药物：氨甲环酸片(商品名：妥赛敏;生产厂名称：DALLCHI SANKYO PROPHARMA CO,LTD,Shizuoka Plant;规格：0.5g/片)。(2)用药方法：0.25g，口服，tid。
1.2.3 疗程
两组治疗期间不用其他药物，3个月经周期为1个疗程，治疗1个疗程后评价疗效。
1.2.4 实验室指标
患者在月经后3～7天内采血，均于早晨8：00～9：00空腹抽取静脉血。两组患者分别于治疗前和治疗后各测定生殖激素1次。
1.2.5 观察项目
(1)观察治疗前、治疗后黄褐斑面积变化情况。(2)观察治疗前、治疗后黄褐斑颜色变化情况。(3)评分下降指数计算方法见上文。每周复诊记录色素变化情况，加减处方，比较两组疗效。观察治疗前后检测血清中六项性激素(sexhormone，SH)水平的变化。(4)观察病人自测的基础体温。(5)观察两组黄褐斑患者兼症的改善情况。
1.2.6 统计学方法
观察数据以均数±标准差(x±s )表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验。数据处理使用SPSS16.0R软件包。
2 结果
2.1 两组黄褐斑的临床疗效比较
治疗组30例，有效率为86.7%，对照组30例，有效率为63.3%。两组比较差异有显著性，治疗组优于对照组(P<0.05)。
2.2 两组血清性激素水平变化
两组治疗前后血清性激素水平比较
2.3 对黄褐斑患者兼症的改善情况分析
见表3。而对照组氨甲环酸片对黄褐斑的兼症无明显改善作用。表3 治疗组对黄褐斑患者兼症的改善情况
2.4 不良反应
治疗期间治疗组未见不良反应，对照组有1例患者停药3个月后复发，有2例患者感觉月经量较前明显减少。
3 分析与讨论
3.1 黄褐斑与性激素的内在联系
现代医学认为黄褐斑致病的主要原因是内分泌失调，许多因素可影响黑素细胞合成黑素，性激素的水平异常是常见的原因之一。人体具有激素分泌功能的器官，如脑垂体、肾上腺皮质、卵巢等分泌的激素都可以直接作用于黑素细胞。许多国内外医学家在临床研究中发现：黄褐斑的发生与体内激素的变化有关,如孕妇易出现面部色斑,这种色斑有些会在产后长期存留形成顽固的黄褐斑[3，4]。林新瑜等[5]报告女性黄褐斑患者血清FSH(促卵泡素)、LH(促黄体素)、E2(雌二醇)水平明显增高，T(睾酮)水平显著降低，P(孕酮)、PRL(血清泌乳素)含量正常，提示女性黄褐斑发病与内分泌功能紊乱，下丘脑-垂体-性腺轴(HPA轴)失衡有关。万苗坚等[6]报告女性黄褐斑患者血清E2水平增高，血清FSH、LH、P、PRL与对照组比较差异无显著性。李健等[7]观察研究发现女性黄褐斑患者血清FSH、LH、E2、P水平明显高于对照组。以上研究表明内分泌因素在女性黄褐斑患者的发病中起着重要作用。
我们在临床观察中也发现了部分女性黄褐斑患者的血清E2或FSH等水平高于正常范围值，这与一些学者的研究结果相吻合。由此看来，黄褐斑的发病与体内的性激素水平有联系。本课题的研究结果显示了中药人工周期疗法能够降低黄褐斑患者血清中异常增高的E2、FSH的水平，使紊乱的性激素水平恢复至正常。说明了中药人工周期疗法治疗黄褐斑也是有实验依据的，它具有调节内分泌和平衡激素水平的作用。此外，在黄褐斑的临床治疗过程中也可以将性激素水平作为治疗黄褐斑的参考指标，具有一定的指导意义。同时中医中药辨证治疗还可以祛除患者各种不适的兼证。
西药氨甲环酸片的治疗可在较短的时间(约在1个月至1个半月)内部分改善黄褐斑的症状，但治疗兼症效果不明显，且可能出现月经量少、头晕、胃脘不适等副作用。部分患者在停药2～3个月后黄褐斑有复发现象。中药组与之相比就体现出了优势。
3.2 冲任失调与黄褐斑的关系
冲任失调是指女性冲任二脉的功能失调，冲任两脉都属于经脉的奇经八脉，任脉为“阴脉之海”，任主胞胎(子宫和卵巢)。冲脉为“十二经脉之海”，与女子月经及孕育功能关系密切。冲任失调是指它们的功能出现了障碍。黄褐斑好发于中青年妇女，面部出现黄褐斑的同时，又常伴有经期错后，经行腹痛，经色黯紫、血块等冲任瘀血的证候。中医理论认为：冲为血海，任主阴脉，冲任两脉主润十二经气血，并上注于面。冲任二脉调和，月经正常。冲任失调，经气阻滞，气血失和，气血不足以上荣于面，肌肤失养，面生褐斑。由此可见，冲任二脉的经气逆乱或失调是形成黄褐斑的主要病因。因此，许多学者针对这一病因，均从调理冲任，活血理气方面来治疗黄褐斑。
3.3 基础体温在临床中的指导意义
基础体温(BBT)是指有正常月经周期的女性，在每天睡足5～8h,醒后未起床、未活动时,将体温表置于舌下5min所测得的体温。正常的基础体温是月经来潮第1天起在36.5℃以下,维持14～15天,排卵期时体温则降低0.2℃～0.3℃，排卵后因孕激素的致热作用，基础体温即上升0.3℃～0.5℃，均在36.5℃以上维持14～15天，如果未受孕，则月经来潮,基础体温下降至36.5℃以下。把这一周期的体温描记在方格坐标纸上连接起来,会出现有规律的双相曲线，即排卵期的低相、排卵后的高相。它间接反映成熟女性卵巢内分泌功能，在卵巢分泌的性激素影响下呈周期性的波动。
月经周期的生理、病理变化，均可由基础体温反映于外。基础体温的变化与女性体内阴阳气血的变化有关，尤其与月经周期“肾-天癸-冲任-胞宫轴”的阴阳消长转化及气血活动密切相关[8]。发育成熟妇女的基础体温受卵巢分泌的性激素影响而呈周期性波动，因此它能间接地反映女性卵巢的功能，同时,基础体温的变化亦能将月经周期的阴阳消长变化表露于外。BBT的双相变化规律实为中医阴阳辨证理论的很好体现。它的双相性又有助于辨别月经周期的各个阶段。我们也正是借助于基础体温的双相性来判断患者就诊时处于月经周期的哪一阶段来指导用药。
BBT除了能确定月经的不同分期以外，同时也可作为客观疗效指标指导临床实践中辨证施治。运用中药人工周期疗法，顺应女性阴阳气血消长变化规律,审时用药，在月经周期的不同阶段，根据BBT来调理内分泌，如中药促排卵、中药增加黄体功能、中药促使子宫内膜剥脱等等，改善和治疗黄褐斑。治疗效果除了患者自觉黄褐斑的症状改善或消除外，月经周期、月经量调至正常，伴随症状也可消失，更可在患者每月测试的基础体温治疗前后的变化中得到客观的证实，起到事半功倍的效果。
3.4 中药人工周期疗法的应用
现代医学使用雌孕激素来调节紊乱的月经周期或周期性补充雌孕激素形成月经周期，临床上称为人工周期疗法[9]。中药人工周期疗法是按照中医妇科学的基础理论，结合月经周期的行经期、经后期、经间期、经前期不同时期的阴阳转化、消长节律，采用周期性用药的治疗方法。
其特点是根据月经周期中卵巢的周期性变化,将辨证论治与周期性辨证用药相结合。中药人工周期疗法是1963年江西符式硅教授等创立的治疗排卵功能障碍及月经病的周期疗法，是在祖国医学关于“肾主生殖”、生殖与肾气-天癸-冲任-胞宫之间平衡、中医辨证论治的理论基础上，吸收现代医学卵巢周期性变化及对子宫功能的影响而创立的周期性用药疗法，即分别相当于卵泡期、排卵期、黄体期、行经期选方用药。在月经周期的不同阶段，选用不同调节冲任的治法及方药，来调整脏腑气血阴阳至正常水平的动态平衡，以期恢复肾-天癸-冲任-胞宫的功能，使冲脉充盛,任脉通畅,二者互相滋助。
由于黄褐斑的发生与女性生殖系统关系密切，故我们在临床上根据基础体温运用中药人工周期方法治疗女性冲任失调型黄褐斑，效果明显，副作用小，不易反弹和复发。且很多不适伴随症状同时减轻或消失，不失为一种治本之法。而西药对照组部分患者出现月经量减少等副作用，停药后黄褐斑易复发，且不能改善伴随的兼症，与之相比就充分体现出了中药人工周期疗法治疗黄褐斑的优势。